Den intergalaktiske prisjägaren Samus Aran får en nödsignal från en havererad fregatt i omloppsbana runt planeten Tallon IV. Efter undersökning avslöjar fregatten sig vara ett rymdpiratforskningsfartyg hem till skrämmande genetiska experiment med den mystiska Phazon-substansen. Där möter Samus sin fiende, Meta Ridley, som hon förföljer till ytan av Tallon IV. Det är ensam upp till henne att utforska planetens sammanlänkade regioner, undersöka dess mörka hemligheter och avsluta det intergalaktiska hot som Phazon utgör.